Systemerkrankungen mit multiplen Café-au-lait-Flecken, wie Neurofibromatose Typ 1 (NF1) und McCune-Albright-Syndrom, manifestieren sich durch charakteristische Hautpigmentierungen und eine Vielzahl anderer klinischer Symptome. NF1 ist durch neurologische Komplikationen, Lernschwierigkeiten und das Risiko für maligne Neoplasien gekennzeichnet, während das McCune-Albright-Syndrom zusätzlich endokrine Störungen und Knochenanomalien aufweist. Die Prävalenz von NF1 liegt bei etwa 1:3000, wohingegen das McCune-Albright-Syndrom wesentlich seltener ist. Beide Erkrankungen zeigen eine unterschiedliche Vererbung; NF1 folgt einem autosomal-dominanten Muster mit hoher Penetranz und variabler Expressivität, während das McCune-Albright-Syndrom durch somatische Mutationen verursacht wird und daher nicht nach klassischen Erbgängen vererbt wird. Die genetische Basis liegt bei NF1 in Mutationen des NF1-Gens auf Chromosom 17, das für Neurofibromin kodiert, einem negativen Regulator des RAS-Signalwegs. Beim McCune-Albright-Syndrom sind aktivierende Mutationen des GNAS-Gens, das für die Gs-alpha-Untereinheit eines G-Proteins kodiert, ursächlich. Das Management dieser Erkrankungen erfordert eine interdisziplinäre Betreuung, die auf die Überwachung und Behandlung der vielfältigen und potenziell schwerwiegenden Komplikationen ausgerichtet ist. Spezifische Therapien können sich auf die Kontrolle von Wachstum neurofibromatöser Tumoren, die Behandlung hormoneller Dysfunktionen oder chirurgische Interventionen bei Knochenläsionen konzentrieren. Eine regelmäßige Überwachung und frühzeitige Intervention sind entscheidend, um die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern und schwerwiegende Komplikationen zu minimieren.